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Influencia del estado depresivo y la administración de ketamina sobre la conducta y la actividad neuronal en ratón

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Influencia del estado depresivo y la administración de ketamina sobre la conducta y la actividad neuronal en ratón

dc.contributor.advisor	Martínez Ricós, Joana
dc.contributor.author	Merino Madroñero, Esteban
dc.contributor.other	Departament d'Anatomia i Embriologia Humana	es_ES
dc.date.accessioned	2023-07-25T17:14:30Z
dc.date.available	2023-07-26T04:45:06Z
dc.date.issued	2023	es_ES
dc.date.submitted	21-07-2023	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/10550/88772
dc.description.abstract	Los trastornos depresivos son un conjunto de patologías caracterizadas principalmente por la expresión de un estado de ánimo triste o irritable, y de anhedonia. De todas las patologías que se incluyen dentro de esta categoría, la que más prevalencia presenta es la depresión mayor; la padece 3,4% de la población, la mayoría mujeres. Respecto a su etiología y manifestaciones clínicas, se han detectado un conjunto de estructuras cerebrales cuya anatomía y función se ven afectadas en este trastorno, entre las que parecen destacar áreas como el hipocampo (HPC) y la corteza prefrontal ventromedial (vmPFC). Además, también se ha observado una relación muy estrecha entre depresión y alteraciones en la arquitectura del sueño. El tratamiento de primera línea de la depresión mayor es el farmacológico, en concreto, el uso de medicamentos que afectan a los niveles de monoaminas, dado que se ha considerado la alteración de este sistema como la causa principal de la patología. Sin embargo, estos tratamientos presentan limitaciones, siendo las principales el tiempo que tardan en actuar (4-6 semanas) y su baja efectividad (50% de la población). Debido a estas limitaciones, desde hace unos años se ha puesto el foco en el desarrollo de nuevas terapias, basadas en otros aspectos de la fisiopatología de la enfermedad, y entre las que destaca el uso de la ketamina. Este fármaco, un antagonista de los receptores NMDA, tiene un efecto antidepresivo rápido, e incluso sobre pacientes resistentes a otros tratamientos. Sin embargo, el uso de la ketamina también presenta inconvenientes, basados fundamentalmente, en que induce sintomatología psicótica inmediata a su administración (previa al efecto antidepresivo). Por ello es crítico ajustar la dosis buscando los máximos efectos beneficiosos y los mínimos indeseados. Por otro lado, en los últimos años se ha incidido en la necesidad de definir biomarcadores tanto de la patología de la depresión, como de los efectos antidepresivos/psicóticos de la ketamina, dado que la investigación de ambos fenómenos teniendo en cuenta el factor sexo es aún reducida. De esta manera se mejoraría en el diagnóstico de la enfermedad, y se optimizaría el uso del fármaco. Además, se ha hecho patente la importancia de estudiar en modelos animales hembra tanto la depresión como los efectos de la ketamina, dado que la investigación de ambos fenómenos teniendo en cuenta el factor sexo es reducida. Por todo esto, el objetivo inicial de esta Tesis Doctoral es el de caracterizar a nivel conductual, en machos y en hembras de ratón, el potencial efecto antidepresivo y psicótico de dos dosis de ketamina de rangos muy diferentes, una baja, 5 mg/kg, y una alta, 30 mg/kg, para estudiar la relación efectos beneficiosos/perjudiciales de cada dosis a lo largo del tiempo. Además, analizaremos la actividad eléctrica de la parte dorsal del HPC y vmPFC y cómo se ven afectadas la arquitectura del sueño y la expresión de moléculas relacionadas con plasticidad sináptica, al administrar ambas dosis, con el objetivo proponer biomarcadores del efecto potencialmente antidepresivo y psicótico en machos de ratón. El siguiente objetivo es estudiar el efecto antidepresivo de la dosis que haya mostrado mejor relación efecto antidepresivo/efecto psicótico en los experimentos previos, sobre un modelo de depresión por administración crónica de corticosterona en hembras de ratón. Con este estudio pretendemos caracterizar también biomarcadores propios de la enfermedad y del efecto antidepresivo de la dosis estudiada. Los resultados obtenidos en esta Tesis nos han permitido comprobar que, aunque ambas dosis den lugar un efecto psicótico inicial, la generada por la dosis baja es de menor duración e intensidad que el inducido por la alta. Además, este efecto es más leve en hembras que en machos. Así mismo, ambas dosis muestran un potencial efecto antidepresivo igual, y con el mismo perfil en ambos sexos: un efecto rápido (2 horas), que se mantiene al día siguiente y que desaparecería a los 7 días. El efecto psicótico se reflejaría a través de cambios iniciales en las oscilaciones gamma tales como: incrementos en su potencia y una hipersincronización en estas frecuencias entre el HPC y la vmPFC; cambios en las potencias SW, theta y beta; descensos en la comunicación entre estas estructuras; aumentos del acoplamiento fase-amplitud; e incrementos de la excitación neuronal. También observamos que potencial efecto antidepresivo, en animales sin depresión, es el mismo para ambas dosis, y se refleja a las 2 y 24 horas, a través del aumento de proteínas implicadas con la plasticidad cerebral, el aumento de comunicación en la oscilación beta entre ambas estructuras y un aumento del sueño de ondas lentas (SWS). Estos resultados permiten proponer que la dosis de 5 mg/kg tendría más beneficios que la de 30 mg/kg debido a su menor efecto psicótico. En la segunda parte de la Tesis Doctoral, hemos podido comprobar que la dosis de 5 mg/kg revierte los comportamientos de tipo depresivo en hembras de ratón sometidas a un paradigma de administración crónica de corticosterona, y hemos podido proponer marcadores electrofisiológicos de este estado depresivo, que son revertidos por 5 mg/kg de ketamina, siendo de especial importancia: la disminución de la onda lenta en la corteza, unida a la disminución de la comunicación entre HPC-vmPFC en esta misma oscilación y el deterioro en la arquitectura de sueño 21 días después del inicio del tratamiento. Además, también se identificaron cambios en las oscilaciones theta propios del estado ansioso que acompaña a la depresión. Todos estos parámetros mejoran tras la administración de 5 mg/kg de ketamina. Además, vemos marcadores del estado depresivo que la ketamina no consigue mejorar, como la disminución en el acoplamiento de fase en las frecuencias HFO; y del efecto de la ketamina, pero que no habían sido previamente afectados por la inducción mediante administración crónica de corticosterona, como son el incremento del acoplamiento entre la onda lenta de la vmPFC y el gamma del HPCd. Como resultado final, también hemos comprobado y discutido que la ketamina produce efectos diferentes sobre la actividad eléctrica del cerebro del ratón en función del cuál sea el estado inicial del mismo, por lo que no es equivalente el estudio en animales normales que en aquellos sometidos a paradigmas experimentales para inducir estados depresivos.	es_ES
dc.format.extent	358 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	Ketamina	es_ES
dc.subject	vmPFC	es_ES
dc.subject	neurociencias	es_ES
dc.subject	electrofisiología	es_ES
dc.subject	antidepresivos	es_ES
dc.subject	depresión	es_ES
dc.subject	hipocampo	es_ES
dc.title	Influencia del estado depresivo y la administración de ketamina sobre la conducta y la actividad neuronal en ratón	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Neurociencias	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES
dc.rights.accessRights	open access	es_ES