NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Search for new immune players of Primary Hypercholesterolemia and Atherosclerosis Development

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Search for new immune players of Primary Hypercholesterolemia and Atherosclerosis Development

dc.contributor.advisor	Sanz Ferrando, María Jesús
dc.contributor.author	Domingo Pérez, Elena
dc.contributor.other	Departament de Farmacologia	es_ES
dc.date.accessioned	2023-07-30T10:18:38Z
dc.date.available	2023-07-31T04:45:06Z
dc.date.issued	2023	es_ES
dc.date.submitted	27-07-2023	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/10550/88828
dc.description.abstract	La hipercolesterolemia primaria (HP) es un trastorno lipídico caracterizado por niveles elevados de colesterol y lipoproteínas de baja densidad y se asocia con una inflamación sistémica de bajo grado, el principal impulsor de la aterosclerosis prematura. Las alteraciones inmunológicas de este trastorno son poco conocidas, por lo que hemos caracterizado el comportamiento de diferentes mediadores solubles y celulares de la inflamación. Los pacientes con HP presentaron mayores parámetros proinflamatorios que los controles. Brindamos la primera evidencia de que el aumento de la activación de plaquetas y leucocitos conduce a agregados de plaquetas y leucocitos elevados en la HP y a una mayor adhesividad de los leucocitos arteriales. A continuación, se evaluó el efecto de una carga oral de grasas insaturadas sobre diferentes parámetros inmunológicos y sus consecuencias funcionales en pacientes en estado posprandial. Se administró una preparación líquida comercial. En el grupo de PH la mayoría de los parámetros proinflamatorios evaluados se redujeron a las 4h de su administración. En conclusión, la administración tiene un impacto beneficioso sobre el estado protrombótico y proinflamatorio de los pacientes con HP y podría ser un enfoque de macronutrientes prometedor para amortiguar la inflamación sistémica asociada con la HP y el desarrollo de otros eventos cardiovasculares. Finalmente, se investigó el papel del eje eotaxina-1/CCR3 en la HP y el desarrollo de aterosclerosis. La expresión de eotaxina-1 se detectó en aortas ateroscleróticas humanas y de ratón, pero su papel sigue siendo difícil de discernir. Inesperadamente, se detectaron niveles circulantes más altos de eotaxina-1 en pacientes con HP que en los controles. Dado que esta quimiocina emite señales exclusivamente a través del receptor CCR3, expresado constitutivamente en los eosinófilos, se detectó un aumento de los leucocitos que expresan CCR3 circulantes, principalmente eosinófilos, en pacientes con HP. De manera similar, se detectaron niveles plasmáticos más altos de eotaxina-1 y porcentaje de eosinófilos circulantes en ratones apoE-KO sometidos a una dieta rica en grasas. Sorprendentemente, se describió por primera vez una infiltración clara de eosinófilos en el ateroma de animales apoE -/-. Por lo tanto, se generaron ratones deficientes en apoE y CCR3 y se evaluó el impacto de una dieta rica en grasas. Después de 2 meses con una dieta aterogénica, los ratones doble-apoECCR3-KO mostraron una mayor formación de lesiones, mayor infiltración de macrófagos y linfocitos T y contenido de colágeno, pero se detectó una expresión reducida de eotaxina-1 en comparación con los ratones apoE- KO/CCR3(+) bajo la misma dieta. Cabe destacar que, aunque se identificaron eosinófilos en la lesión aterosclerótica de ratones apoE-KO/CCR3(+), estaban ausentes en la lesión de animales con doble apoECCR3-KO. Por el contrario, se detectó un mayor contenido de eosinófilos en la médula ósea de ratones con doble apoEC/CR3-KO en comparación con ratones apoE-KO/CCR3(+). En conjunto, estos hallazgos sugieren que en un entorno aterogénico, los eosinófilos se movilizan desde la médula ósea a través del eje eotaxina-1/CCR3, que ha arrojado luz sobre un mecanismo aún inexplorado y posibles efectos favorables de los eosinófilos en la formación de la lesión aterosclerótica.	es_ES
dc.description.abstract	Primary hypercholesterolemia (PH) is a lipid disorder characterized by elevated levels of cholesterol and low-density lipoprotein and is associated with a low-grade systemic inflammation, the main driver of premature atherosclerosis. The immunological derangements of this disorder are barely known therefore, we have characterized the behavior of different solubles and cellular mediators of inflammation. PH patients presented greater pro-inflammatory parameters than controls. We provided the first evidence that increased platelet and leukocyte activation leads to elevated platelet-leukocyte aggregates in PH and augmented arterial-leukocyte adhesiveness. Next, the effect of an oral unsaturated fat load on different immune parameters and its functional consequences was evaluated in patients in postprandial state. A commercial liquid preparation was administered. In the PH group most of the pro-inflammatory parameters evaluated were reduced 4h after its administration. In conclusion, the preparation has a beneficial impact on the pro-thrombotic and pro-inflammatory state of PH patients and might be a promising macronutrient approach to dampen the systemic inflammation associated with PH and the development of further cardiovascular events. Finally, the role of the eotaxin-1/CCR3 axis in PH and the development of atherosclerosis was investigated. Eotaxin-1 expression was detected in human and mouse atherosclerotic aortas but its role remains elusive. Unexpectedly, higher circulating levels of eotaxin-1 were detected in PH patients than in controls. Since this chemokine signals exclusively through the CCR3 receptor, constitutively expressed on eosinophils, increased circulating CCR3-expressing leukocytes, mainly eosinophils, were detected in PH patients. Similarly, higher plasma levels of eotaxin-1 and percentage of circulating eosinophils were detected in apoE-KO mice subjected to a high-fat diet. Surprisingly, clear eosinophil infiltration in the atheroma of apoE -/- animals was described for first time. Therefore, mice deficient in apoE and CCR3, were generated and the impact of a high-fat diet was evaluated. After 2 months under an atherogenic diet, double-apoECCR3-KO mice showed increased lesion formation, augmented macrophage and T lymphocyte infiltration and collagen content, but reduced eotaxin-1 expression was detected compared with apoE- KO/CCR3(+) mice under the same diet. Of note, while eosinophils were identified in the atherosclerotic lesion of apoE-KO/CCR3(+) mice, they were absent in the lesion of double-apoECCR3-KO animals. In contrast, increased eosinophil content was detected in the bone marrow of double-apoEC/CR3-KO mice compared with apoE-KO/CCR3(+) .Taken together, these findings suggest that in an atherogenic environment, eosinophils are mobilized from the bone marrow through eotaxin-1/CCR3 axis which has shed mechanistic light to a yet unexplored and favourable effects of eosinophils in atherosclerosis lesion formation.	en_US
dc.format.extent	202 p.	es_ES
dc.language.iso	en	es_ES
dc.subject	primary hypercholesterolemia	es_ES
dc.subject	atherosclerosis	es_ES
dc.subject	eotaxin-1	es_ES
dc.subject	CCR3	es_ES
dc.subject	eosinophils	es_ES
dc.title	Search for new immune players of Primary Hypercholesterolemia and Atherosclerosis Development	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES
dc.rights.accessRights	open access	es_ES