Las lesiones spitzoides son un tipo de neoplasias melanocíticas con unas significativas diferencias morfológicas y moleculares con el resto de tumores melanocíticos. Se clasifican en un espectro que abarca desde tumores spitzoides benignos o nevus hasta tumores spitzoides malignos o melanoma spitzoide, pasando por un grupo de lesiones ambiguas llamadas tumores spitzoides atípicos (o AST por sus siglas en ingles), tumores spitzoides de potencial maligno incierto (TSPMI) o melanocitoma spitzoide. Actualmente se utilizan marcadores inmunohistoquímicos (como Ki-67, HMB45 y p16) conjuntamente con otras técnicas moleculares como la hibridación genómica comparada (CHG), hibridación fluorescente in situ (FISH) o estudios de mutaciones (de genes como HRAS o TERT) y de fusiones (ROS1, ALK, BRAF o NTRK1) para poder caracterizar con fiabilidad las lesiones spitzoides. Sin embargo, no existen criterios universalmente aceptados para el diagnóstico y clasificación de los tumores spitzoides y, en especial, para la subclasificación de los tumores spitzoides de potencial maligno incierto. Este hecho provoca confusión a la hora de manejar estos casos porque es difícil predecir el comportamiento biológico y riesgo metastásico de estas lesiones, y genera una serie de problemas diagnósticos, pronósticos, psicológicos y económicos. Por lo tanto, los estudios genéticos realizados hasta ahora no han aportado seguridad a la hora de subclasificar las lesiones spitzoides de potencial maligno incierto, y el estudio epigenético de éstas podría ayudarnos. El objetivo de este estudio es poder clasificar las lesiones ambiguas según su potencial de malignidad basándonos en criterios epigenéticos, como la metilación y la expresión de miRNAs. Para ello partimos de 105 muestras tumorales fijadas en formaldehído e incluidas en parafina (39 benignas, 22 melanomas spitoides y 44 tumores spitzoides de potencial maligno incierto), de las que se extrajo tanto ADN como ARN y de las que se realizó una revisión de los datos histopatológicos. Por una parte, se observó que los miRNAs miR-137, miR-182, miR-205 y miR-221 están infraexpresados en los melanomas spitzoides en comparación con las lesiones benignas. Por otra parte, mediante la técnica RRBS (Reduced Representation Bisulfite Sequencing) observamos que los patrones de metilación de los tumores spitzoides son diferentes entre los benignos (nevus) y los malignos (melanomas). Con estos resultados, construimos dos algoritmos de clasificación bioinformáticos altamente efectivos. El primer algoritmo se basa en siete sitios de metilación (cg), que nos permite distinguir los tumores melanocíticos spitzoides benignos de los malignos (especificidad y sensibilidad del 100%), y a la vez, poder subclasificar los tumores spitzoides de potencial maligno incierto por su similitud a los tumores benignos o malignos en bajo o alto riesgo, respectivamente. El segundo algoritmo se basa en únicamente dos de estos sitios cg, pero no llega al poder de clasificación del primero. Por lo tanto, los dos sitios que comparten ambos modelos explican la mayor parte de la varianza, y los 5 sitios restantes mejoran la clasificación. Realizamos un estudio para intentar correlacionar los niveles de metilación con la expresión de miRNAs, pero únicamente había significancia estadística entre variables de la misma naturaleza (metilación con metilación y miRNAs con miRNAs). Como conclusión, este algoritmo diagnóstico basado en la metilación ayudará a los diferentes profesionales clínicos al correcto manejo de los pacientes con lesiones spitzoides.