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Caracterización del potencial sensibilizante cutáneo de moléculas de terapia dirigida oncológica mediante técnicas in-vitro

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Caracterización del potencial sensibilizante cutáneo de moléculas de terapia dirigida oncológica mediante técnicas in-vitro

dc.contributor.advisor	Milara Paya, Javier
dc.contributor.advisor	Cortijo Gimeno, Julio
dc.contributor.author	García Molina, Antonio
dc.contributor.other	Departament de Farmacologia	es_ES
dc.date.accessioned	2023-10-02T07:32:52Z
dc.date.available	2023-10-03T04:45:09Z
dc.date.issued	2023	es_ES
dc.date.submitted	29-09-2023	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/10550/89861
dc.description.abstract	Introducción: El descubrimiento de dianas farmacológicas específicas en el tratamiento de cáncer y el desarrollo de fármacos específicos ha mejorado el perfil de toxicidad de los tratamientos de quimioterapia clásica, aunque no están exentos de toxicidad. La toxicidad cutánea tiene una elevada incidencia en el caso de algunos grupos terapéuticos como en el caso de los inhibidores del EGFR o de VEGFR. Los mecanismos implicados en el desarrollo de este tipo de toxicidad no están claramente definidos. Es posible que el mecanismo sea mediado mediante reacciones de hipersensibilidad. El desarrollo de técnicas alternativas a los modelos in-vivo para caracterizar el potencial sensibilizante cutáneo para sustancias químicas utilizadas en cosmética permite plantear si estas técnicas son útiles en la caracterización de moléculas de terapia dirigida sistémica utilizadas en oncología e identificar dianas específicas causantes de sensibilización cutánea. Métodos: Se han utilizado tres técnicas que emulan los tres primeros pasos del mecanismo de sensibilización cutánea (DPRA, KeratinoSensTM y h-CLAT). DPRA es un método in-chemico que evalúa el potencial de unión de las proteínas de la piel con las sustancias testadas que actúan como antígenos. KeratinoSensTM utiliza un modelo de queratinocitos transfectados con el gen de la luciferasa para medir la activación de queratinocitos mediada por sensibilizantes cutáneos. El ensayo h-CLAT permite identificar la activación de células dendríticas que actúan como células presentadoras de antígenos mediante un modelo de monocitos cultivados en suspensión. Se siguió la regla 2 de 3 de la OCDE por la cual se consideraba que un fármaco era potencial sensibilizante se resultaba positivo en 2 de las 3 técnicas. Además, se realizó un análisis de estructura actividad y una predicción de la sensibilización cutánea por análogos estructurales mediante el software desarrollado por la OCDE QSARtoolbox®. Se utilizaron diferentes familias de fármacos de terapia oncológica dirigida y para la validación de las técnicas se testaron los taxanos que tienen conocido potencial de sensibilización cutánea. Resultados: Los inhibidores de EGFR no mostraron potencial de sensibilización cutánea, pero causan toxicidad sobre queratinocitos. Los inhibidores de VEGFR tienen efecto de grupo de potencial sensibilizante cutáneo. Además, la inhibición específica de VEGFR1 es potencialmente causante de sensibilización cutánea debido a la positividad de las técnicas de KeratinoSensTM y h-CLAT en un modelo celular con silenciamiento de VEGFR1. Los inhibidores del BCR-ABL tienen potencial sensibilizante de grupo, pero no se puede asociar como responsable a la inhibición del BCR-ABL debido a la inhibición de múltiples quinasas de estos fármacos. Los taxanos que fueron utilizados como controles positivos dieron resultados positivos en todas las técnicas y por tanto podemos concluir que las técnicas alternativas son útiles para la caracterización del potencial sensibilizante cutáneo en fármacos de terapia sistémica. Conclusión: Las técnicas alternativas son útiles para la caracterización del potencial sensibilizante en moléculas de terapia oncológica dirigida sistémica. Los inhibidores de VEGFR son potenciales sensibilizantes cutáneos y la inhibición específica de VEGFR1 es la causante de este efecto. Los inhibidores de EGFR no son sensibilizantes cutáneos, pero tienen elevada toxicidad celular sobre queratinocitos. Los inhibidores de BCR-ABL tienen potencial sensibilizante cutáneo pero no se puede atribuir este efecto a la inhibición específica de BCR-ABL debido al elevado número de receptores tirosina quinasa que inhiben.	es_ES
dc.format.extent	221 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	hipersensibilidad	es_ES
dc.subject	terapia dirigida	es_ES
dc.subject	toxicidad cutánea	es_ES
dc.subject	qsar	es_ES
dc.title	Caracterización del potencial sensibilizante cutáneo de moléculas de terapia dirigida oncológica mediante técnicas in-vitro	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS	es_ES
dc.embargo.terms	0 days	es_ES
dc.rights.accessRights	open access	es_ES