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Identificación de biomarcadores urinarios del cáncer de próstata mediante análisis metabolómico por resonancia magnética

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Identificación de biomarcadores urinarios del cáncer de próstata mediante análisis metabolómico por resonancia magnética

dc.contributor.advisor	Martínez Bisbal, María Carmen
dc.contributor.advisor	Ruiz Cerdá, José Luis
dc.contributor.author	Bonillo García, Miguel Ángel
dc.contributor.other	Departament de Cirurgia	es_ES
dc.date.accessioned	2023-10-05T07:09:38Z
dc.date.available	2024-01-03T05:45:06Z
dc.date.issued	2023	es_ES
dc.date.submitted	29-09-2023	es_ES
dc.identifier.uri	https://hdl.handle.net/10550/90037
dc.description.abstract	Prostate cancer is the most common non-cutaneous solid neoplasm in men and the third leading cause of cancer-related death, after lung and colorectal cancer. Following surgery, approximately 15-45% of patients experience biochemical recurrence. The lack of aggressiveness biomarkers leads 90% of patients to opt for treatments that are not without risks and have a negative impact on their quality of life. Metabolomics is an emerging research tool with great potential, integrated into systems biology, based on changes in metabolic signaling pathways that reflect the phenotypic and functional changes of malignant cells preceding their neoplastic transformation. Nuclear Magnetic Resonance (NMR) is an important analytical tool for the structural determination of organic compounds, allowing the detection and quantification of compounds in a complex biological matrix. NMR spectroscopy analysis requires minimal sample preparation and, due to its high reproducibility, quantitative nature, and wide linear dynamic range, it is considered a very useful technique. Furthermore, its non-destructive nature allows the observation of metabolite dynamics in the biological matrix and their storage for future analyses or complementary analyses on the same sample. However, the main obstacles to the use of NMR spectroscopy in metabolomics are low sensitivity (detection limit 1-5 μM), material cost, and lack of automation in metabolite identification through relevant databases. • METHODOLOGY: During the period between February 2012 and December 2015, urine samples were obtained from 61 males at the time of transrectal prostate biopsy, who ultimately underwent laparoscopic radical prostatectomy at the University and Polytechnic Hospital La Fe in Valencia, after a diagnosis of prostate cancer. The spectra were acquired and processed in collaboration with Bruker (Bruker Biospin GmbH). The panel of metabolites established in Bruker's procedures was identified and quantified, obtaining their concentration in the urine. The concentration data of the 117 definitive metabolites were used for chemometric analysis. • RESULTS: After a minimum follow-up of 5 years for all patients, the rate of biochemical recurrence was 27.86% (17/61); those who recurred had a median PSA almost twice that of those who did not recur (13.2 versus 7.35 ng/mL). We did not find statistically significant differences in terms of patients' average age or BMI, nor were there significant differences between clinical staging or anatomopathological characteristics of the prostate biopsy, although there were differences in pathological staging and ISUP of the specimen. In the chemometric study, an optimized model with 35 variables was obtained, including PSA, which had a VIP >1. The score plot of the sample showed a certain increase in the discrimination capacity between the two groups, reflected in a higher AUROC (0.88), with a confusion table based on cross-validation (sensitivity: 64.71%, specificity 93.18%, precision 85.25%). • CONCLUSION: Previous studies have identified metabolic profiles with discriminative capacity between benign prostatic pathology (BPH) and malignant pathology (CaP). However, the evidence in the literature suggests that metabolomics could allow for a more accurate prediction of the development of biochemical recurrence after radical prostatectomy than existing clinical criteria. From the results obtained in response to the objectives outlined in this Doctoral Thesis, from a methodological, results, and new research perspective, the following conclusions can be drawn: 1. Metabolomics, as a rapidly growing systematic analytical technique, examines metabolites in complex systems, a consequence of specific cellular processes, and provides sensitive and dynamic phenotypic patterns that more accurately reflect cellular and molecular changes during cancer initiation and progression. 2. The design of our study and the systematization in sample collection before surgery increases the statistical power of the results by reducing the effect of systematic and random errors associated with the analytical stage. 3. The good reproducibility of the quantitative aspects obtained, in combination with multivariate statistical methods, makes 1H-NMR a very reliable tool. 4. Our metabolomic model in urine with all detected metabolites fails to be significantly discriminative between patients with biochemical recurrence and those who will remain disease-free. 5. Our optimized clinical-metabolomic model with PSA and the 35 urine metabolites with a higher contribution to the model show good discriminatory capacity to predict the development of biochemical recurrence. The highlighted components in this regard belong to the metabolism of Galactose, vitamin B6, glycolysis/gluconeogenesis, and glycerophospholipids, among others. 6. Our results should be complemented with larger and stratified samples, which achieve externally validated metabolic fingerprints. The set of identified metabolites will be used to develop a urinary biomarker for the non-invasive diagnosis of CaP and its correlation with tumor aggressiveness. 7. We consider its potential translation into routine clinical practice along with other accepted variables, such as serum PSA level, clinical stage, and tumor grade, determining the cost-effectiveness of radical surgery, since the associated risks (urinary incontinence and erectile dysfunction) would not be justified if we knew in advance that surgery has a low probability of achieving disease remission.	en_US
dc.description.abstract	El cáncer de próstata es la neoplasia sólida no cutánea más frecuente en el varón y la tercera causa de muerte por cáncer, después del pulmonar y el colorrectal. Tras la cirugía, aproximadamente el 15-45% de los pacientes experimentan una recidiva bioquímica. Ante la falta de biomarcadores de agresividad hace que un 90% de pacientes opten por tratamientos no exentos de riesgo y cuyos efectos secundarios impactan negativamente sobre la calidad de vida. La metabolómica es una herramienta de investigación emergente de gran potencial que se integra en la biología de sistemas, basado en los cambios en las vías de señalización metabólica que reflejan los cambios fenotípicos y funcionales de las células malignas precediendo a su trasformación neoplásica. La RMN es una herramienta analítica importante en la determinación estructural de compuestos orgánicos, y permite la detección y cuantificación de los compuestos en una matriz biológica compleja. El análisis de espectroscopía de RMN requiere una preparación mínima de la muestra y debido a su alta reproductibilidad, naturaleza cuantitativa y amplio rango dinámico lineal se considera una técnica muy útil. Además, su condición no destructiva permite observar la dinámica de los metabolitos en la matriz biológica y almacenarlos para futuros análisis, o realizar análisis complementarios sobre la misma muestra. Sin embargo, los mayores obstáculos en el uso de la espectroscopia RMN en metabolómica son la baja sensibilidad (límite de detección 1-5 μM), el coste del material y la falta de automatización en la identificación de los metabolitos a través de base de datos relevantes -METODOLOGÍA: Durante el periodo entre febrero de 2012 y diciembre de 2015 se obtuvieron las orinas de 61 varones en el momento de la realización de una biopsia de próstata transrectal, a los que finalmente se les realizó una prostatectomía radical laparoscópica en el Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia, tras el diagnóstico de cáncer de próstata La adquisición y el procesado de los espectros se llevó a cabo en colaboración con Bruker (Bruker Biospin GmbH). Se identificó y cuantificó el panel de metabolitos establecido en los procedimientos de Bruker, obteniéndose la concentración de cada uno de ellos en la orina. Los datos de concentración de los 117 metabolitos definitivos se utilizaron para el análisis quimiométrico. -RESULTADOS: Tras un seguimiento mínimo de 5 años de todos los pacientes, la tasa de recidiva bioquímica fue de 27,86% (17/61); los que recurrieron tenían una mediana de PSA casi el doble de los que no recurrieron (13,2 frente 7,35 ng/mL). No encontramos diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la edad media o el IMC de los pacientes, ni existían grandes diferencias entre el estadiaje clínico o las características anatomopatológicas de la biopsia de próstata, aunque, si las hubo en el estadiaje patológico y el ISUP de la pieza. En el estudio quimiométrico, se obtuvo un modelo optimizado con las 35 variables, incluyendo al PSA, que obtuvieron un VIP >1. El diagrama de puntuación de la muestra cierto aumento de la capacidad de discriminación entre los dos grupos que se refleja en una mayor AUROC (0,88), cuya tabla de confusión basada en validación cruzada (sensibilidad: 64,71%, especificidad 93,18%, precisión 85,25%). -CONCLUSIÓN: Estudios previos han identificado perfiles metabólicos con capacidad discriminativa entre la patología prostática benigna (HBP) y patología maligna (CaP). No obstante, dicha evidencia en la literatura sugiere que la metabolómica podría permitir una predicción más certera del desarrollo de una rBQ después de PTR que los criterios clínicos existentes. A partir de los resultados obtenidos como respuesta a los objetivos planteados en esta Tesis Doctoral, desde el punto de vista metodológico, de resultados y de nuevas investigaciones, se desprenden las siguientes conclusiones: 1. La metabolómica, como técnica analítica sistemática en rápido crecimiento, examina los metabolitos en sistemas complejos, consecuencia de procesos celulares específicos, y proporciona patrones fenotípicos sensibles y dinámicos que reflejan de una forma más exacta los cambios celulares y moleculares durante el inicio y la progresión del cáncer. 2. El diseño de nuestro estudio, la sistematización en la recogida de muestras previa a la cirugía aumenta la potencia estadística de los resultados al disminuir el efecto de errores sistemáticos y aleatorios asociados a la etapa analítica. 3. La buena reproducibilidad de los aspectos cuantitativos obtenidos, en combinación con los métodos estadísticos multivariantes, hace de la 1H-RMN una herramienta muy fiable. 4. Nuestro modelo metabolómico en orina con todos los metabolitos detectados no logra ser discriminante de forma significativa entre los pacientes con rBQ de aquellos que permanecerán libres de enfermedad. 5. Nuestro modelo clínico-metabolómico optimizado con el PSA y los 35 metabolitos en orina con una mayor contribución en el modelo, presenta una buena capacidad de discriminación para predecir el desarrollo de recidiva bioquímica. Los componentes destacados en este punto pertenecen al metabolismo de la Galactosa, vitamina B6, glicolisis/ glucogénesis y glicerofosfolípidos, entre otros. 6. Nuestros resultados deben completarse con muestras más amplias y estratificadas, que logren una huella metabólica validada externamente. El conjunto de metabolitos identificados servirá para desarrollar un BM urinario para el diagnóstico no invasivo de CaP y su correlación con la agresividad tumoral de este. 7. Consideramos su potencial traslación a la práctica clínica habitual junto con otras variables aceptadas, como el nivel de PSA sérico, el estadio clínico y el grado del tumor, determinando la rentabilidad de la cirugía radical, ya que los consecuentes riesgos asociados (incontinencia urinaria y disfunción eréctil) no estarían justificados si supiéramos de antemano que la cirugía tiene poca probabilidad de lograr la remisión de la enfermedad.	es_ES
dc.format.extent	126 p.	es_ES
dc.language.iso	es	es_ES
dc.subject	cáncer de próstata	es_ES
dc.subject	biomarcadores urinarios	es_ES
dc.title	Identificación de biomarcadores urinarios del cáncer de próstata mediante análisis metabolómico por resonancia magnética	es_ES
dc.type	doctoral thesis	es_ES
dc.subject.unesco	UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS	es_ES
dc.embargo.terms	3 months	es_ES
dc.rights.accessRights	open access	es_ES