Los péptidos antimicrobianos (AMPs, antimicrobial peptides) son parte de la inmunidad innata de muchos organismos y se ha estudiado su uso fundamentalmente como alternativa a los antibióticos para controlar infecciones causadas por microorganismos patógenos. Algunos AMPs catiónicos, además de actividad antibacteriana, poseen actividad antivírica, antifúngica y potencial anticancerígeno, mostrando efectos sinergísticos con otras estrategias terapéuticas dirigidas a contrarrestar la aparición de resistencias en células tumorales. Estudios previos de nuestro grupo de investigación han permitido demostrar que el péptido TcPaSK, derivado del insecto coleóptero Tribolium castaneum, posee actividad antimicrobiana frente al patógeno humano Staphylococcus aureus y actividad antiproliferativa en células MDA-MB-231 de cáncer de mama triple negativo (TNBC). El tratamiento de dichas células mamarias tumorales con una dosis subcitotóxica del péptido TcPaSK bloqueó la progresión del ciclo celular en fase G1-S y, mediante análisis proteómico, se confirmó la alteración de los niveles de proteínas implicadas en el crecimiento celular y la progresión tumoral, así como también de proteínas que sensibilizan a las células cancerosas a la radioterapia y/o fármacos quimioterapéuticos convencionales. En la presente tesis, se han caracterizado los efectos del péptido TcPaSK sobre la viabilidad y la función celular en dos líneas celulares metastásicas, MDA-MB-231 (de cáncer de mama TNBC) y A549 (de cáncer de pulmón no microcítico NSCLC). El péptido TcPaSK presenta capacidad antiproliferativa en células tumorales mamarias de ratón y humanas, así como en células no tumorales de epitelio mamario de ratón. A concentraciones subcitotóxicas, el péptido TcPaSK altera el metabolismo celular y posee efecto citolítico en células MDA-MB-231 y A549. En ambas líneas celulares demostramos que el péptido TcPaSK también actúa modificando el microentorno tumoral, puesto que tiene propiedades antiangiogénicas y disminuye la cantidad relativa del factor de respuesta a hipoxia HIF-1α. La alteración de estos procesos se puede explicar por el efecto inhibitorio que ejerce el péptido en el programa de la transición epitelio-mesénquima (EMT) en células MDA-MB-231 y A549, reprimiendo la expresión de factores de transcripción reguladores de EMT y marcadores mesenquimales, pero sin producirse la reversión a un fenotipo epitelial. La represión de la expresión del gen que codifica para la glicoproteína de membrana CD44 y algunas de sus isoformas generadas por splicing alternativo, junto con la inducción de la expresión de los miARNs reguladores de la EMT de la familia miR-200, confirman el efecto del péptido TcPaSK sobre la EMT. El primer contacto de los AMPs catiónicos con las células cancerosas es la interacción electroestática a través de las cargas negativas de sus membranas plasmáticas. Los resultados obtenidos muestran que el péptido TcPaSK se une a la membrana de las células tumorales MDA-MB-231 y A549, interacciona con integrinas αvβ3 y posteriormente se internaliza vía endocitosis mediante vesículas cuyo destino son los lisosomas. Se propone que la interacción del péptido TcPaSK con la integrina αvβ3 se produciría a través un motivo RGD-like (17RGG19) contenido en su secuencia aminoacídica. La resistencia adquirida a los agentes quimioterapéuticos por parte de las células tumorales pone de manifiesto la necesidad de disponer de nuevos fármacos que minimicen el desarrollo de resistencia y a su vez aumenten la eficacia de los tratamientos. El péptido TcPaSK sensibiliza a las células MDA-MB-231 frente a compuestos quimioterapéuticos con diferente modo de acción (cisplatino, doxorrubicina y un conjugado polimérico de doxorrubicina, PGA-HydDox) y a las células A549 frente a doxorrubicina. Esto evidencia el gran interés terapéutico del péptido TcPaSK en terapias de combinación contra el cáncer. La conjugación de AMPs con polímeros mejora su utilidad terapéutica de estos, ya que aumenta su solubilidad y los protege de la degradación proteolítica. En colaboración con la Dra. Vicent, jefa del Laboratorio de Polímeros Terapéuticos del CIPF, se sintetizaron varios conjugados del péptido TcPaSK, utilizando como portadores poliméricos polisarcosina (Psar) y ácido poliglutámico (PGA). El conjugado Psar-NHS-TcPaSK muestra una actividad antiproliferativa superior a la del péptido TcPaSK en células MDA-MB-231 y disminuye significativamente la viabilidad celular en combinación con el polímero de doxorrubicina PGA-HydDox (polímero sintetizado en el laboratorio de la Dra. Vicent). En conjunto, los resultados de esta tesis demuestran el potencial del péptido TcPaSK para el tratamiento eficaz del cáncer en terapias de combinación con agentes quimioterapéuticos y para su uso en formulaciones de conjugados con biopolímeros. La traslación de estas investigaciones in vitro al ámbito clínico requerirá la validación en modelos animales del alcance terapéutico del péptido TcPaSK en el tratamiento del cáncer metastásico.