La disfunción mitocondrial tiene severas consecuencias a nivel celular, y está íntimamente relacionada con el proceso de envejecimiento. Pero además, la mitocondria juega un importante papel en la muerte celular progresiva característica de algunos trastornos neurodegenerativos, de forma que la disfunción mitocondrial ha surgido como un denominador común en varias enfermedades neurodegenerativas. En la presente Tesis Doctoral nos hemos centrado en el estudio de los mecanismos patogénicos que conducen a la degeneración neuronal de dos neuropatías periféricas diferentes, pero relacionadas: ataxia de Friedreich (FRDA) y la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) tipos 4A/2K. Ambas enfermedades son neurodegenerativas y presentan una neuropatía axonal periférica como su principal característica. Y ambas enfermedades están causadas por el déficit de una proteína mitocondrial: frataxina en el caso de FRDA y GDAP1 en CMT4A/2K. Hemos desarrollado dos modelos celulares de déficit de frataxina y de GDAP1 mediante el silenciamiento de sus respectivos genes, FXN y GDAP1, en la línea celular de neuroblastoma humano SH-SY5Y. Dicha línea celular deriva de la cresta neural, al igual que las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal afectadas en FRDA y CMT4A/2K. En estos modelos hemos estudiado cómo el déficit de frataxina o de GDAP1 afecta funciones mitocondriales esenciales como la respiración mitocondrial, la dinámica mitocondrial, la homeostasis de calcio o la apoptosis, así como procesos en los que la mitocondria está implicada, como el estrés oxidativo, la autofagia, o la comunicación de la mitocondria con otros orgánulos, como el retículo endoplasmático. El estudio comparativo de estos modelos deficitarios nos ha permitido establecer los procesos comunes alterados implicados en la neurodegeneración de los modelos celulares de FRDA y CMT4A/2K: incremento en el estrés oxidativo, alteración de la dinámica mitocondrial, alteración de la homeostasis de calcio, susceptibilidad a estrés de retículo endoplasmático e incremento de autofagia. Todos estos procesos son mitocondriales o están íntimamente ligados a la mitocondria, por lo que podemos concluir que la mitocondria tiene un importante papel en la neurodegeneración de estas dos neuropatías periféricas. Además, podemos encontrar estos procesos alterados en distintas neuropatías, por lo que proponemos el estudio de estos procesos para el abordaje de neuropatías raras en las que se desconoce el mecanismo que conduce a la muerte neuronal.