La mayoría de pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) son resistentes incluso a altas dosis de corticosteroides inhalados u orales. Han sido estudiadas varias mucinas (MUCAC y MUC5B) en las vías aéreas principales de pacientes con EPOC pero el potencial papel de MUC1 en la patología como en la aparición de corticorresistencia estaba aún por demostrar. Se conocen propiedades de MUC1 en inflamación de las vías aéreas por estar relacionada con su capacidad para inhibir varios TLR, en particular a través MyD88. Esta inhibición evita diversas cascadas de señalización, que daría lugar a la transcripción de diferentes genes pro-inflamatorios. Además MUC1 también se conoce por su capacidad para mediar en la translocación de varios factores de transcripción en el núcleo, donde éstos ejercen su función. Sin embargo, hasta ahora, la posibilidad de una potencial interacción entre MUC1-CT y corticosteroides y sus receptores es desconocido. La presente tesis doctoral ofrece la primera evidencia de interacción entre MUC1-CT y GRα, así como el posible papel protector que ejerce este complejo contra la fosforilación de Ser226–GR. Nuestros resultados sugieren que una posible explicación de por qué los corticosteroides no pueden reducir la inflamación y se debe, en parte, a una deficiencia en la formación del complejo MUC1-CT-GRα. Hemos demostrado un nuevo rol para MUC1-CT como modulador de los efectos anti-inflamatorios de los corticosteroides en pacientes EPOC. Además, MKP1, un inhibidor endógeno de la fosforilación de ERK1/2 inducida por costicosteroides que forma parte de la actividad anti-inflamatoria, estaba disminuido en pacientes EPOC no respondedores comparado con los otros grupos, lo que explicaría el incremento de la fosforilación de ERK1/2 y GR-Ser226 y la consecuente resistencia a corticosteroides. Otros marcadores se han relacionado con una baja respuesta a corticosteroides, como niveles elevados de IL-1β, ICAM-1, factor nuclear (NF)-κβ y GRβ, tras el tratamiento. En el presente estudio se aportan nuevas evidencias sobre la implicación de MUC1 en la respuesta a corticosteroides en pacientes de EPOC. Los pacientes resistentes al efecto de los corticosteroides mostraron significativamente una menor expresión de MUC1, acompañada de una menor expresión de MKP1 y GRα así como el incremento en la fosforilación de ERK1/2. Experimentos mecanísticos revelaron una interacción entre MUC1-CT y GRα que podría proteger de la hiper-fosforilación de GR-Ser226 inducida por los agonistas de TLR, ayudando a GRα a translocarse al núcleo y de ese modo realizar sus efectos anti-inflamatorios. Estos resultados son relevantes para entender la pérdida de eficacia de los corticosteroides en pacientes EPOC. Comprender los mecanismos de resistencia a corticosteroides es fundamental para contribuir a aliviar y mejorar la situación de este subgrupo especialmente difícil y desafiante de los pacientes EPOC resistentes a la terapia antiinflamatoria Una vez demostrada la participación de MUC1 en la aparición de corticorresistencia y los mecanismos celulares que participan en la EPOC, así como en los aspectos clínicos y funcionales característicos como base preclínica y trasnacional de futuros tratamientos. Estimar la importancia de MUC1 en dicha eficacia podría ayudar a estratificar los pacientes respondedores y no respondedores a los corticosteroides orales permitiendo un mejor diagnóstico y tratamiento. Por todo esto consideramos que MUC1 puede servir como biomarcador de respuesta a los corticosteorides en pacientes EPOC.