La vía de Salvador / Warts / Hippo está implicada en la coordinación de la proliferación y muerte celular, esencial para el mantenimiento del tamaño de los órganos y la homeostasis de los tejidos durante la vida postnatal. Recientemente se ha descrito en modelos in vitro y en modelos animales cómo la disrupción de la vía Hippo promueve la activación y el crecimiento de folículos primordiales. Igualmente existe una pequeña serie en humanos en la que, tras aplicar la disrupción de dicha vía mediante un triple abordaje (fragmentación tisular, incubación con inhibidores de PTEN y activadores de PI3K), se han descrito dos casos de recién nacidos vivos en pacientes con un fallo ovárico prematuro. En la presente tesis doctoral implementamos una serie de cambios sobre la técnica descrita originalmente por el grupo de investigación del doctor Hsueh de la universidad de Standford en colaboración con el grupo del doctor Kawamura de Kawasaki, publicada en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America en agosto de 2013. Estos cambios consisten en eliminar el proceso de incubación del tejido, modificar el sitio de reimplante del tejido activado buscando un mejor lecho vascular y evitar la vitrificación del tejido. Realizamos un estudio en dos fases: - La primera es un estudio aleatorizado y controlado en el que pacientes diagnosticadas como pobres respondedoras son randomizadas a recibir o no la intervención de activación folicular previamente a realizar un tratamiento de fecundación in vitro. Dicho procedimiento se realiza sólo sobre uno de los ovarios, de tal forma que el ovario contralateral de la misma paciente sirve como control interno de la intervención. - La segunda fase es un estudio observacional tras realización de cirugía de activación folicular en pacientes con insuficiencia ovárica prematura. La fase 1 incluyó a 12 participantes en el grupo control y 10 en el grupo cirugía. Obtuvimos un incremento de folículos antrales estadísticamente significativo tanto en el ovario intervenido respecto al ovario control, así como en el recuento total de folículos antrales en las pacientes intervenidas respecto al grupo control. Sin embargo, esto no se tradujo en una mejoría de los resultados reproductivos siendo la tasa de gestación en el grupo cirugía del 20% frente al 25% en el grupo control. La fase 2 incluyó a 14 pacientes que fueron intervenidas, tras lo que tres quedaron gestantes de forma espontánea y una mediante FIV, siendo la tasa de gestación del 29%, muy superior al 4,4% de tasa de gestación que se ha descrito en pacientes de similares características. Por tanto, las principales conclusiones del presente trabajo son: • La activación in vitro de folículos por fragmentación aumenta el pool de folículos antrales en pacientes pobres respondedoras. • Dicho aumento no se traduce en una mejor respuesta a la hiperestimulación ovárica controlada durante los tratamientos de FIV en términos de dosis de gonadotrofinas empleadas, ovocitos obtenidos, embriones transferidos o tasas de gestación y recién nacido vivo. • Si bien el estudio no fue diseñado para demostrar diferencias en las variables mencionadas en el párrafo anterior, de existir, su relevancia clínica parece mínima. • La activación in vitro de folículos por fragmentación aumenta el pool de folículos antrales en pacientes POI. • Las tasas de gestación en nuestra serie de pacientes POI aumentaron tras activación folicular en comparación con las tasas de gestación de pacientes POI no intervenidas.