La encefalopatía hepática mínima (EHM) es una entidad frecuente, poco diagnosticada, que condiciona el pronóstico en pacientes con cirrosis hepática. La respuesta inflamatoria tiene un papel esencial en su patogenia pero no está bien definido. La rifaximina mejora las alteraciones neurológicas pero su mecanismo de acción es desconocido. Objetivos: caracterizar las alteraciones cognitivas y motoras asociadas a la EHM, diagnosticada por el PHES, mediante test psicométricos específicos, estudiar los mecanismos inflamatorios asociados a las alteraciones neurológicas y analizar el efecto de la rifaximina. Material y métodos: estudio prospectivo de una cohorte de pacientes con cirrosis controlados en los Hospitales Clínico y Arnau de Vilanova de Valencia. Se excluyeron pacientes con enfermedad neurológica o psiquiátrica, episodios de encefalopatía hepática previos, consumo de alcohol o drogas, infección o hemorragia digestiva recientes, tratamiento antiviral activo, TIPS o hepatocarcinoma. Se incluyó un grupo control con los criterios de exclusión aplicables. Se diagnosticó la EHM en base al PHES. Se recogieron variables clínicas, se realizaron test psicométricos, se midieron niveles de amonio y se estudió el inmunofenotipo, el nivel de citocinas, los factores de transcripción y los niveles de IgG en sangre mediante citometría de flujo, ELISA, PCR cuantitativa y Western Blot, respectivamente. Los pacientes con EHM recibieron rifaximina y se evaluó la respuesta con el PHES a los 3 meses. Se repitieron los test psicométricos y los análisis de sangre y se compararon en función de la respuesta al tratamiento. Resultados: La EHM en base al PHES, se relacionó con la cirrosis descompensada con ascitis y/o peritonitis bacteriana espontánea, los diuréticos, la hiponatremia y plaquetopenia. Los test psicométricos detectaron alteraciones neurológicas en pacientes sin EHM por el PHES. Los niveles de amonio presentaron una correlación moderada con el PHES. Los pacientes con EHM asociaron una alteración inflamatoria caracterizada por aumento en los niveles de linfocitos T autorreactivos y activados, IL-22, factor AHR e IgG. La rifaximina revertió la EHM en un 66% de pacientes con una mejoría de las alteraciones neurológicas asociada a una normalización de los parámetros inflamatorios con una peor respuesta en pacientes con alteraciones metabólicas y ausencia de elevación de linfocitos T activados al inicio del tratamiento. Conclusiones: Una gran proporción de pacientes con cirrosis presenta alteraciones neurológicas detectadas con test psicométricos específicos e infradiagnosticadas por el PHES, asociadas a un estado de inflamación sistémica que podría ser revertido con la rifaximina.