Introducción: El trasplante haploidéntico de progenitores hematopoyéticos (haplo-TPH) es una opción terapéutica, cuando no se dispone de donante HLA-idéntico. Sin embargo, existe controversia sobre qué factores son los que tienen implicación pronóstica en la selección del donante. Objetivos: Identificar factores relevantes para escoger el mejor donante haploidéntico. Para ello se analizaron aspectos clínicos e inmunológicos. Dentro de los distintos modelos de predicción de la alorreactividad NK, este estudio pretende conocer cuál aporta mayor información. Material y método: Estudio prospectivo multicéntrico de 113 parejas donante-receptor (D/R). Los pacientes, con diversas patologías, tras acondicionamiento mieloablativo (29,2%) o de intensidad reducida (70,8%), recibieron un haplo-TPH no manipulado con fuente de progenitores hematopoyéticos (PH) mayoritariamente de sangre periférica (87,6%) asociado a ciclofosfamida post-TPH. Además, se descartó la existencia de anticuerpos anti-HLA donante específicos (ADE). Entre las características de las parejas D/R se incluyeron: edad, sexo, relación de parentesco, serología frente al CMV, compatibilidad ABO, disparidad HLA, genotipo KIR y validación de los distintos modelos de predicción de alorreactividad. Resultados: La edad media de los receptores fue de 54 años, la de los donantes de 38 años. El análisis multivariable mostró que los factores asociados a un menor desarrollo de EICRa grado II-IV fueron: donante <40 años (HR 0,46; p=0,016); cualquier combinación diferente a serología CMV D-/R+ (HR 0,44; p=0,023) y fuente de PH de médula ósea (HR 0,13; p=0,044). La compatibilidad HLA mayor o igual a 6/10 en dirección GvH protegió frente a la recaída (HR 0,23; p=0,012). El gen 2DS2, expresado en el donante, asoció peor supervivencia global (SG) (HR 3,81; p=0,035). Asimismo, el contenido de genes KIR-B (B-content score) del donante con valor de 1 protegió en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) (HR 0,48; p=0,048). Además, B-content score en el receptor mayor o igual a 2, implicó peor SLE (HR 3,53; p=0,005) y SG (HR 3,12; p=0,002). Por último, la enfermedad avanzada fue factor de riesgo para la mortalidad no relacionada con la recaída (MNRR) (HR 16,34; p=0,001) y para la recaída (HR 6,80; p=0,007). Conclusiones: Para escoger al mejor donante haploidéntico, tras descartar ADE, debe ser priorizado el donante joven (<40 años) y CMV seropositivo. Además, la compatibilidad HLA en dirección GvH≥6/10 protege frente a la recaída. El modelo del haplotipo KIR junto con B-content score (tanto del donante como del receptor) son los que han presentado relevancia clínica. En contra, los modelos: ligando-ligando; receptor-ligando; KIR-KIR y ausencia de ligando KIR en receptor no han mostrado efecto sobre: EICRa grado I-IV, II-IV, III-IV; EICRc; recaída; MNRR; SLE ni SG. Tampoco ha tenido impacto, en estos eventos, el sexo del donante o del receptor, la compatibilidad ABO, ni la relación de parentesco.